1ª Temporada
A série segue a vida de Elena Gilbert (Nina Dobrev) uma garota de 17 anos de idade, que se apaixona por um vampiro de 162 anos chamado Stefan Salvatore (Paul Wesley). Sua relação se torna cada vez mais complicada com a chegada do cruel e malvado irmão mais velho de Stefan, Damon (Ian Somerhalder), que também é um vampiro. Ele retorna com um plano para causar estragos na cidade e também para planejar uma vingança contra seu irmão mais novo. Ambos os irmãos começam a mostrar afeição pela Elena, principalmente por causa de sua semelhança com o antigo amor dos irmãos, Katherine. Ao passar dos episódios, é revelado que Elena, é descendente de Katherine, que eventualmente retorna com planos contra o trio.
A série é situada na cidade fictícia de Mystic Falls, Virginia, uma cidade carregada de história sobrenatural desde o assentamento de migrantes provenientes da Nova Inglaterra no final do século 17. Outras histórias giram em torno dos outros habitantes da cidade, mais notavelmente o irmão mais jovem de Elena, Jeremy Gilbert (Steven R. McQueen), a melhor amiga de Elena, Bonnie Bennett (Katerina Graham), a amiga próxima de Elena, Caroline Forbes (Candice Accola), o amigo de infância de Elena, Tyler Lockwood (Michael Trevino) e o ex-namorado, Matt Donovan (Zach Roerig). A política da cidade é coordenada pelos descendentes das famílias fundadoras, todos incluem o "Conselho das Famílias Fundadoras". Algumas das famílias fundadoras de Mystic Falls incluem os Salvatores, os Gilberts, os Fells, os Forbes e os Lockwoods. Eles guardam a cidade principalmente de vampiros, embora eles parecem ser esquecidos em outras ameaças sobrenaturais.
2ª Temporada
Os irmãos Stefan e Damon Salvatore lutaram pelo amor de Elena, mas as coisas ficaram ainda mais complicadas. No final da primeira temporada vivenciamos ao lado deles uma das piores noites de Mystic Falls com a volta da vingativa Katherine, a overdose de Jeremy e o acidente de Tyler, Matt e Caroline. Agora, a presença de Katherine complicará ainda mais o triângulo amoroso, e os moradores de Mystic Falls terão que encarar um perigo novo e ameçador. Novas amizades e alianças se concretizarão, antigos aliados se tornarão inimigos e vários corações ficarão despedaçados. Stefan e Damon ainda terão que enfrentrar um inimigo muito mais forte do que jamais poderiam imaginar que é Klaus, um vampiro Original que na verdade é um hibrido, metade vampiro, metade lobisomem e que precisa de um sacrifício em que a cópia, um vampiro e um lobisomem devem ser sacrificados para ativar a parte lobo. Entre muitas lutas, intrigas, sustos, descobrimentos, choque, tristesa, reviravoltas e muito terror, grandes coisas acontecem e podem mudar o rumo de toda a realidade.
3ª Temporada
Logo na terceira temporada, os Salvatore já não são atingidos fisicamente e emocionalmente por Katerina Petrova, embora Stefan esteja sendo manipulado por Klaus seu amor luta mais forte por Elena. No episódio 5, Klaus junto com sua irmã Rebekah, descobrem que para criar os híbridos não é preciso matar Elena, mas sim após a transformação, beber o sangue de Elena. E Matt, acaba se conformando que sua namorada Caroline Forbes é uma vampira, sua ex-namorada (Elena Gilbert), estava envolvida com Stefan Salvatore (Vampiro), sua irmã (Vick Donovan) morreu vampira, sua amiga Bonnie é uma Bruxa e seu amigo Tyler é um Lobisomem. Quando Rebekah, conta a Klaus que Stefan estava protegendo Elena, acaba jogando-lhe uma hipnose tão forte, que é capaz de não sentir nada por seu verdadeiro amor, mas isso não impede que faça as coisas protegendo Damon, seu irmão. Alguns episódios antes da noite do Baile, Katherine, Jeremy, Damon e Bonnie descobrem uma tumba onde está preso um poderoso "Vampiro Original" chamado Mikael que é pai de Klaus, Rebekah e Elijah, que se alimenta de sangue de vampiros, que depois o libertam e pedem a sua ajuda para deter Klaus e ele diz que quer matá-lo por destruir sua esposa. Quando chega na noite do Baile, Elena tranca Rebekah em uma tumba para não impedir seu plano de matar Klaus. Mas na hora em que Damon iria o matar devido a Mikael ter sido morto por Klaus, Stefan o impede e em troca Klaus dá a Stefan a liberdade. Mais tarde Stefan vinga-se de Klaus, pegando quatro caixões contendo os corpos de três irmãos de Klaus. No entanto, um mistério ronda sobre o quarto caixão, sendo este protegido por feitiços antigos e Bonnie e sua mãe Abby conseguem abri-lo e descobrem que Esther, mãe de Klaus, estava no caixão e ela se desperta. Esther perdoa Klaus por ter matado ela e Esther explica que não morreu pela a ajuda das forças da natureza, por encantos e feitiços. Mas Esther na verdade está em busca da vingança, ligando todos os vampiros com os Originais e assim, se Klaus e os Originais morrerem, todos os vampiros criados por eles e sua linhagem morrem, significando o fim de todos os vampiros.
Esther então pega Alaric, que está possuído por um espirito maligno, e faz um feitiço com o sangue da Elena que liga a vida de Elena com a de Alaric que por si, se transforma em um caçador de vampiros Originais e com uma estaca indestrutível, criada por Esther, que pode matar os Originais. No meio disso, Bonnie, Damon, Elena, Jeremy, Tyler, Caroline, Matt armam um plano para parar o coração de Klaus, deixando ele em um estado de paralisação total. Enquanto, Alaric procura Klaus, Damon e Bonnie levam Klaus para um esconderijo e nesse lugar, farão uma troca com Rebekah que quer seu irmão para fugir de Alaric pelo mundo. Bonnie vai embora antes de Rebekah e Alaric chega no lugar, e acaba matando Klaus, que foi o vampiro que criou a mulher que criou Katherine que criou Stefan, Damon, Caroline, Tyler e outras pessoas, e Rebekah vê e conta para Elijah que depois de ter feito um acordo com a Elena que se o Klaus morrer, eles iriam matá-la. Matt tenta levar Elena para fora da cidade antes de tudo isso, mas depois de uma escolha, ela volta para Mystic Falls e na mesma ponte onde seus pais morreram, Elena e Matt caem no rio. A temporada acaba com Stefan tenta salva-los mas algo terrível acontece mudando os rumos de tudo que eles conhecem.
4ª Temporada
Em 3 de maio de 2012 foi anunciado pela a The CW a renovação da série para uma quarta temporada.
